Vijesti

U ovom broju Clinical Difficulties, Bendu Konneh, BS, i kolege predstavljaju slučaj 21-godišnjeg muškarca s 4-mjesečnom poviješću progresivnog edema desnog testisa.
Muškarac star 21 godinu žalio se na progresivno oticanje desnog testisa tijekom 4 mjeseca.Ultrazvukom uočena heterogena čvrsta masa u desnom testisu, sumnja na zloćudnu neoplazmu.Daljnji pregled uključivao je kompjutoriziranu tomografiju, koja je otkrila retroperitonealni limfni čvor veličine 2 cm, nema znakova prsnih metastaza (slika 1).Serumski tumorski markeri pokazali su blago povišene razine alfa-fetoproteina (AFP) i normalne razine laktat dehidrogenaze (LDH) i humanog korionskog gonadotropina (hCG).
Pacijent je podvrgnut desnostranoj radikalnoj ingvinalnoj orhiektomiji.Patološka procjena otkrila je 1% teratoma s opsežnim sekundarnim somatskim malignim komponentama fetalnog rabdomiosarkoma i hondrosarkoma.Nije pronađena limfovaskularna invazija.Ponovljeni tumorski markeri pokazali su normalne razine AFP, LDH i hCG.Naknadni CT pregledi u kratkim intervalima potvrdili su dominantan interluminalni aortalni limfni čvor od 2 cm bez dokaza o udaljenim metastazama.Ovaj je pacijent podvrgnut retroperitonealnoj limfadenektomiji, koja je bila pozitivna u 1 od 24 limfna čvora s ekstranodalnim proširenjem slične somatske malignosti koja se sastoji od rabdomiosarkoma, hondrosarkoma i nediferenciranog sarkoma vretenastih stanica.Imunohistokemija je pokazala da su tumorske stanice bile pozitivne na miogenin i desmin i negativne na SALL4 (Slika 2).
Tumori zametnih stanica testisa (TGCT) odgovorni su za najveću incidenciju raka testisa u mladih odraslih muškaraca.TGCT je solidan tumor s više histoloških podtipova koji mogu pružiti informacije za kliničko liječenje.1 TGCT je podijeljen u 2 kategorije: seminoma i neseminoma.Neseminomi uključuju koriokarcinom, fetalni karcinom, tumor žumanjčane vreće i teratom.
Teratomi testisa dijele se na postpubertetske i pretpubertetske forme.Prepubertalni teratomi su biološki indolentni i nisu povezani s neoplazijom zametnih stanica in situ (GCNIS), ali postpubertalni teratomi povezani su s GCNIS-om i maligni su.2 Osim toga, postpubertetski teratomi skloni su metastazirati na ekstragonadalna mjesta kao što su retroperitonealni limfni čvorovi.Rijetko se postpubertalni teratomi testisa mogu razviti u somatske zloćudne bolesti i obično se liječe kirurškim zahvatom.
U ovom izvješću predstavljamo molekularnu karakterizaciju rijetkih slučajeva teratoma sa somatskom malignom komponentom u testisima i limfnim čvorovima.Povijesno gledano, TGCT sa somatskim zloćudnim bolestima slabo je reagirao na zračenje i konvencionalnu kemoterapiju na bazi platine, tako da je odgovor A netočan.3,4 Pokušaji kemoterapije usmjerene na transformiranu histologiju u metastatskim teratomima imali su mješovite rezultate, pri čemu su neke studije pokazale trajni pozitivan odgovor, a druge nisu pokazale nikakav odgovor.5-7 Treba napomenuti da su Alessia C. Donadio, MD, i kolege pokazali odgovore kod pacijenata s rakom s jednim histološkim podtipom, dok smo identificirali 3 podtipa: rabdomiosarkom, hondrosarkom i nediferencirani sarkom vretenastih stanica.Potrebne su daljnje studije kako bi se procijenio odgovor na kemoterapiju usmjerenu na TGCT i somatsku malignu histologiju u okruženju metastaza, posebno u bolesnika s višestrukim histološkim podtipovima.Stoga je odgovor B netočan.
Kako bismo istražili genomski i transkriptomski krajolik ovog raka i identificirali potencijalne terapijske ciljeve, proveli smo analizu normalnog sekvenciranja tumora cijelog transkriptoma (NGS) na uzorcima prikupljenim od pacijenata s metastazama u lumenalnim limfnim čvorovima aorte, u kombinaciji s RNA sekvenciranjem.Analiza transkriptoma RNA sekvencioniranjem pokazala je da je ERBB3 jedini gen koji ima prekomjernu ekspresiju.Gen ERBB3, smješten na kromosomu 12, kodira HER3, receptor tirozin kinaze koji se normalno eksprimira u membrani epitelnih stanica.Somatske mutacije u ERBB3 zabilježene su u nekim gastrointestinalnim i urotelnim karcinomima.osam
Analiza temeljena na NGS-u sastoji se od ciljnog panela (xT panel 648) od 648 gena koji se obično povezuju s rakom krvi i raka.Panel xT 648 nije otkrio patogene varijante klica.Međutim, missense varijanta KRAS (p.G12C) u egzonu 2 identificirana je kao jedina somatska mutacija s udjelom alela varijante od 59,7%.Gen KRAS jedan je od tri člana obitelji onkogena RAS odgovoran za posredovanje brojnih staničnih procesa povezanih s rastom i diferencijacijom putem GTPase signalizacije.9
Iako su mutacije KRAS G12C najčešće u raku pluća nemalih stanica (NSCLC) i kolorektalnom raku, mutacije KRAS također su zabilježene u TGCT-ima različitih kodona.10,11 Činjenica da je KRAS G12C jedina mutacija pronađena u ovoj skupini sugerira da bi ova mutacija mogla biti pokretačka snaga procesa maligne transformacije.Osim toga, ovaj detalj pruža mogući put za liječenje TGCT-a otpornih na platinu kao što su teratomi.U novije vrijeme, sotorasib (Lumacras) je postao prvi inhibitor KRAS G12C koji cilja na tumore mutanta KRAS G12C.Godine 2021. FDA je odobrila sotorasib za liječenje raka pluća nemalih stanica.Nema dokaza koji podupiru upotrebu adjuvantne translacijske histološke ciljane terapije za TGCT sa somatskom malignom komponentom.Potrebne su daljnje studije kako bi se procijenio odgovor translacijske histologije na ciljanu terapiju.Stoga je odgovor C pogrešan.Međutim, ako pacijenti dožive slične recidive tjelesnih komponenti, može se ponuditi terapija spasa sotorasibom s istraživačkim potencijalom.
Što se tiče imunoterapijskih markera, mikrosatelitski stabilni (MSS) tumori pokazali su mutacijsko opterećenje (TMB) od 3,7 m/MB (50. percentil).S obzirom da TGCT nema visok TMB, ne čudi da je ovaj slučaj u 50. percentilu u usporedbi s drugim tumorima.12 S obzirom na nizak TMB i MSS status tumora, smanjena je vjerojatnost pokretanja imunološkog odgovora;tumori možda neće odgovoriti na terapiju inhibitorima imunoloških kontrolnih točaka.13,14 Dakle, odgovor E nije točan.
Serumski tumorski markeri (STM) ključni su za dijagnozu TGCT-a;oni pružaju informacije za stadiranje i stratifikaciju rizika.Uobičajeni STM-ovi koji se trenutno koriste za kliničku dijagnozu uključuju AFP, hCG i LDH.Nažalost, djelotvornost ova tri markera je ograničena u nekim podtipovima TGCT, uključujući teratome i seminome.15 Nedavno je nekoliko mikroRNA (miRNA) postulirano kao potencijalni biomarkeri za određene podtipove TGCT.Pokazalo se da MiR-371a-3p ima poboljšanu sposobnost otkrivanja višestrukih TGCT izoformi s vrijednostima osjetljivosti i specifičnosti u rasponu od 80% do 90% u nekim publikacijama.16 Iako su ovi rezultati obećavajući, miR-371a-3p obično nije povišen u tipičnim slučajevima teratoma.Multicentrična studija koju su proveli Klaus-Peter Dieckmann, MD, i kolege pokazala je da je u kohorti od 258 muškaraca ekspresija miP-371a-3p bila najniža u pacijenata s čistim teratomom.17 Iako se miR-371a-3p slabo ponaša u čistim teratomima, elementi maligne transformacije pod ovim uvjetima sugeriraju da je ispitivanje moguće.MiRNA analize su provedene na serumu uzetom od pacijenata prije i nakon limfadenektomije.U analizu su uključeni ciljni miR-371a-3p i referentni gen miR-30b-5p.Ekspresija MiP-371a-3p kvantificirana je lančanom reakcijom polimeraze reverzne transkripcije.Rezultati su pokazali da je miP-371a-3p pronađen u minimalnim količinama u prijeoperacijskim i postoperativnim uzorcima seruma, što ukazuje da nije korišten kao tumorski marker kod ovog pacijenta.Prosječan broj ciklusa prijeoperacijskih uzoraka bio je 36,56, a miP-371a-3p nije otkriven u postoperativnim uzorcima.
Bolesnik nije primao pomoćnu terapiju.Pacijenti su odabrali aktivno praćenje sa snimanjem prsnog koša, abdomena i zdjelice prema preporuci i STM.Dakle, točan odgovor je D. Godinu dana nakon uklanjanja retroperitonealnih limfnih čvorova nije bilo znakova recidiva bolesti.
Otkrivanje: Autor nema nikakav materijalni financijski interes ili drugi odnos s proizvođačem bilo kojeg proizvoda spomenutog u ovom članku ili s bilo kojim pružateljem usluga.
Corresponding author: Aditya Bagrodia, Associate Professor, MDA, Department of Urology UC San Diego Suite 1-200, 9400 Campus Point DriveLa Jolla, CA 92037Bagrodia@health.ucsd.edu
Ben DuConnell, BS1.2, Austin J. Leonard, BA3, John T. Ruffin, PhD1, Jia Liwei, MD, PhD4, i Aditya Bagrodia, MD1.31 Odjel za urologiju, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX